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摘要：輸液袋由于密封性好，儲(chǔ)運(yùn)便捷，用后處理環(huán)保，易剪斷等特點(diǎn)，在如今的醫(yī)療領(lǐng)域中被廣泛用作藥溶液輸液容器。由于輸液袋用于儲(chǔ)存注射藥品，因此必須確保輸液袋包裝系統(tǒng)密封性完整，避免不溶性微粒入侵藥液。本文利用廣州標(biāo)際自主研發(fā)的AUTO GBM-L2 微泄漏密封測(cè)試儀對(duì)250 mL 0.9 % 氯化鈉注射液輸液袋進(jìn)行密封完整性檢測(cè)，并介紹了測(cè)試儀器、測(cè)試方法、方法建立及驗(yàn)證等，提供輸液袋密封完整性檢測(cè)的有效解決方案。
隨著輸液治療的普遍應(yīng)用，西方發(fā)達(dá)國(guó)家在20世紀(jì)50年代開(kāi)始發(fā)展了軟包裝輸液，60年代全封閉式輸液軟袋投放市場(chǎng)，并于1972年大量應(yīng)用于臨床。目前歐美發(fā)達(dá)國(guó)家95%以上臨床使用的常規(guī)輸液均為全封閉的軟袋包裝，香港、中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)已淘汰了瓶裝開(kāi)放式輸液系統(tǒng)。塑料軟袋輸液包裝技術(shù)，根據(jù)軟袋的材質(zhì)分為PVC軟袋包裝技術(shù)和非PVC軟袋包裝技術(shù)。PVC軟袋對(duì)水、濕汽、空氣的阻隔性較差，易被水、濕汽及空氣滲透，不利于藥液的長(zhǎng)期儲(chǔ)存，需要外包裝，此外在其生產(chǎn)過(guò)程中添加的增塑劑鄰苯二甲酸酯（DHEP）是一種致癌物，可能溶出于輸液中，對(duì)人體健康存在潛在危害[1]。而非PVC多層共擠膜軟袋是由3層或5層共擠膜制成的，其材料質(zhì)量符合歐洲藥典、日本藥典及美國(guó)藥典的標(biāo)準(zhǔn)，具有很低的透水性、透氣性及遷移性，適用于絕大多數(shù)藥物的包裝，因此目前非PVC軟袋占據(jù)大部分輸液市場(chǎng)[2]。
輸液袋的包裝系統(tǒng)密封完整性有助于保證藥液符合安全和質(zhì)量要求、防止微生物侵入和其他物質(zhì)或氣體的進(jìn)入。根據(jù)美國(guó)藥典USP 1207.2中介紹的系統(tǒng)密封完整性檢測(cè)方法，其中真空衰減法和壓力衰減法是定量檢測(cè)方法，常應(yīng)用于剛性包裝及柔性包裝密封性的定性定量檢測(cè)，其中真空衰減法要求被測(cè)樣品中應(yīng)存在氣體或液體，當(dāng)樣品內(nèi)容物存在液體時(shí)，目標(biāo)真空應(yīng)低于內(nèi)容物液體的蒸氣壓，若測(cè)試樣品內(nèi)容物為含顆粒物的懸濁液或粘度較高的液體，此時(shí)則不適用真空衰減法進(jìn)行檢測(cè)，而樣品內(nèi)容物為粉末也可能測(cè)試過(guò)程中堵塞漏孔，造成樣品假陰性的測(cè)試結(jié)果。
本次測(cè)試樣品為250 mL輸液袋，內(nèi)容物為 0.9 % 氯化鈉注射液，包裝內(nèi)存在常壓潔凈空氣，抽真空可有效建立測(cè)試腔與樣品包裝系統(tǒng)的內(nèi)外壓差，因此選用真空衰減法對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)。設(shè)置有效的測(cè)試參數(shù)、通過(guò)模擬泄漏建立線性關(guān)系，測(cè)試陰性實(shí)體和模擬泄漏進(jìn)行準(zhǔn)確度驗(yàn)證。結(jié)果表明，該方法可有效檢測(cè)250 mL輸液袋柔性包裝的密封性。
1、材料與方法
1.1 儀器與材料
AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測(cè)試儀，廣州標(biāo)際包裝設(shè)備有限公司；250 mL輸液袋亞克力實(shí)心陰性實(shí)體，廣州標(biāo)際包裝設(shè)備有限公司；FCO 220氣體流量計(jì)，F(xiàn)urness Controls Limited；0.9 % 氯化鈉注射液，規(guī)格為250 mL，公司自購(gòu)。
1.2 研究方法
被測(cè)樣品放入定制的測(cè)試腔中，鎖緊腔蓋，儀器對(duì)測(cè)試腔進(jìn)行抽真空，系統(tǒng)平衡后，在預(yù)定時(shí)間內(nèi)，試樣內(nèi)外形成壓力差，在壓力的作用下試樣內(nèi)氣體/液體通過(guò)漏孔進(jìn)入測(cè)試腔，主機(jī)利用絕壓傳感器和差壓傳感器監(jiān)測(cè)腔體內(nèi)的壓力變化，判斷試樣是否泄漏。本次的測(cè)試設(shè)備使用AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測(cè)試儀如圖1所示，針對(duì)待測(cè)樣品，測(cè)試參數(shù)設(shè)置如下：目標(biāo)真空500 Pa、循環(huán)1平衡時(shí)間5 s，測(cè)試時(shí)間5 s、循環(huán)2平衡時(shí)間10 s、測(cè)試時(shí)間30 s。
圖1 AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測(cè)試儀
2、線性及范圍
氣體流量計(jì)與腔體有連接，打開(kāi)連接通道時(shí)，可以向系統(tǒng)釋放一定體積的微小氣流，可為模擬泄漏。把250 mL的陰性實(shí)體放入腔體，蓋好上腔蓋，打開(kāi)氣體流量計(jì)，調(diào)整5個(gè)不同氣體流量，分別測(cè)得不同流量下的真空衰減值。以引入泄漏量為X軸，對(duì)應(yīng)的測(cè)的真空衰減值為Y軸作標(biāo)準(zhǔn)曲線。線性回歸方程為：y = 341.69x + 77.49，R=0.9998，接收準(zhǔn)則為R＞0.999，表明0.041 mL/min~2.323 mL/min范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。
圖2 氣體流量計(jì)
3、陰性實(shí)體及引入泄漏流量驗(yàn)證
用陰性實(shí)體和氣體流量計(jì)引入已知的泄漏流量，驗(yàn)證測(cè)試系統(tǒng)的實(shí)測(cè)值與流量計(jì)的模擬值是否接近以判斷包裝系統(tǒng)測(cè)試結(jié)果的準(zhǔn)確性，采用與被測(cè)樣品外形、體積尺寸相同的實(shí)心體作為陰性對(duì)照樣品，放置在根據(jù)樣品尺寸定制的亞克力夾具中進(jìn)行測(cè)試，真空衰減值測(cè)試結(jié)果為83.7 Pa，結(jié)果判定為無(wú)泄漏，以氣體流量計(jì)模擬3.0 μm和5.0 μm漏孔對(duì)應(yīng)的泄漏流量進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試結(jié)果如表1所示。
由表1可知，引入泄漏流量的模擬孔徑為3.0 μm和5.0 μm均能100%識(shí)別，偏差在0.5 μm以?xún)?nèi)，方法準(zhǔn)確度良好。
4、樣品測(cè)試
方法建立和測(cè)試系統(tǒng)準(zhǔn)確性驗(yàn)證通過(guò)后，把3個(gè)待測(cè)分別放入定制測(cè)試腔內(nèi)，確認(rèn)腔體密閉后進(jìn)行測(cè)試，測(cè)出樣品的參考?jí)毫χ岛驼婵账p值。模擬泄漏孔徑5.0 μm的真空衰減值為164.6 Pa ＞ 83.7 Pa，模擬的5.0 μm漏孔與無(wú)泄漏陰性實(shí)體的真空衰減值有良好的區(qū)分度，因此選擇5.0 μm標(biāo)準(zhǔn)點(diǎn)作為泄漏判定閾值，樣品測(cè)試結(jié)果為合格。測(cè)試樣品如圖3所示，測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表2。
圖3 測(cè)試樣品
5、討論與分析
（1）本次測(cè)試針對(duì)250 mL輸液袋的樣品，真空衰減法在AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測(cè)試儀中的檢出限在5.0 μm，達(dá)到《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南》中文獻(xiàn)報(bào)道檢出限＞1.0~5.0 μm級(jí)別，優(yōu)于微生物挑戰(zhàn)法，滿(mǎn)足包裝系統(tǒng)密封性的檢測(cè)需求。
（2）本文中的方法建立是基于特定測(cè)試樣品進(jìn)行開(kāi)發(fā)及驗(yàn)證，不具通用性。針對(duì)不同的樣品需要根據(jù)實(shí)際樣品的具體尺寸設(shè)計(jì)貼合樣品的測(cè)試腔與陰性實(shí)體，再在此基礎(chǔ)進(jìn)行方法開(kāi)發(fā)及驗(yàn)證。重點(diǎn)需要驗(yàn)證方法的測(cè)試靈敏度。
（3）本次測(cè)試依照YY/T0681.18的表述，使用氣體流量計(jì)連接測(cè)試腔體，用于引入不同速率的人為泄漏，驗(yàn)證泄漏測(cè)試的靈敏度。
（4）藥物制劑產(chǎn)品眾多，真空衰減法作為無(wú)損、快速、定量的檢測(cè)方法，廣泛應(yīng)用于凍干粉針劑、滴眼液、BFS、預(yù)充針等樣品的微泄漏檢測(cè)，而柔性包裝由于其自身特性，在測(cè)試過(guò)程中需要特制夾具對(duì)樣品進(jìn)行約束，且輸液袋一般為大體積容器，因此對(duì)測(cè)試的要求較常見(jiàn)剛性樣品更為苛刻，本文介紹的測(cè)試方法為類(lèi)似的柔性包裝提供了一種可能的有效的檢測(cè)方案。
參考文獻(xiàn)
[1] 鄭光輝,王立梅.非PVC多層共擠膜軟袋輸液包裝技術(shù)探究[J].河北化工,2011,34(03):53-54+56.
[2] 張思忠 ,邢佩龍.大輸液包裝技術(shù)發(fā)展的新階段及新問(wèn)題[J].上海醫(yī)藥,2003,(12):545-549.
